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无惧真实世界考验，国际、中国研究均交出完美答卷。

多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，主要发病人群是中青年，复发率和病残率较高，给家庭和社会带来沉重的经济压力，已受到各国政府和医药机构的高度重视。

缓解期启动疾病修正治疗（DMT）可减少患者复发频率、减轻恶化程度、延缓疾病自然进程及改善患者预后。其中，特立氟胺获国内外指南一致推荐[1-3]，是治疗MS的一线DMT药物。那么，特立氟胺在治疗MS方面有怎样的表现？本篇文章将通过一系列特立氟胺的真实世界研究来探讨特立氟胺能给患者带来哪些获益。

在分析特立氟胺的作用之前，我们先讨论一下我们可以通过哪些研究来了解药物。

从“理想”到“现实”，

我们能获得更符合临床实际的证据

目前，我们了解药物有效性和安全性主要通过真实世界研究（RWS）与随机对照研究（RCT）。近年来，RCT和RWS对临床的参考价值一直是个争论不休的话题。那么二者究竟有何区别呢？

一般来说，RCT按照严格的标准筛选患者人群，通过观察药物对受试患者的治疗效果，来评估药物的疗效和安全性。虽然RCT是评价未面市新药及新干预措施疗效的“金标准”，但它只能提供在“理想”环境下干预的结果信息，然而在真实临床环境下，存在特殊人群用药、联合用药以及长期使用的安全性考验等许多复杂的问题。

显而易见的是，RCT往往不能完全代表真实临床使用场景中药物的疗效安全性。因此作为补充，我们需要通过RWS来更全面地了解一种药物。

RWS与RCT最大的区别就是RWS立足于真实的临床场景本身，不对患者的临床治疗进行干预，是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据患者的实际病情和意愿而非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性[4]。

表1：真实世界研究主要解决的科学问题[5]

因此，RWS相较于RCT，不仅更贴近临床的真实场景，还可以纳入更大的样本量，对药物进行更长时间、更多角度的观察。更大的样本量、更长的时间、更多的观察角度不仅为药物的疗效提供更多的证据，更重要的是，这样可以更充分地暴露药物的潜在风险。比如著名的沙利度胺事件，就是因为药物未经过长时间的、充分的研究，草率上市而引发的悲剧。因此，通过大样本RWS所得出的结论，通常对药物的临床应用也更有指导意义[6-8]。

表2：传统临床试验与真实世界研究对比（以药物评价为例）[5]

了解了RCT和RWS的区别后，让我们回到开篇的问题上，特立氟胺在真实世界研究中的表现如何呢？让我们一探究竟！

国外上市近10年，

无惧真实世界考验，积累丰富数据

特立氟胺于年在美国上市，在近10年的临床应用中，其治疗MS的疗效和患者对治疗的高满意度在多个RWS中得到了展示：

Teri-Pro研究[9]：一项主要探讨患者报告转归包括治疗满意度的真实世界IV期研究（n=），采用药物治疗满意度调查问卷（TSQM，包括有效性、不良反应、便捷性和整体满意度）进行评估时，MS患者接受特立氟胺治疗48周后的平均TSQM整体满意度评分处于较高水平（68.2分），其他治疗满意度如有效性等评分亦较高（66.3~90.4分）。

亚组分析显示既往服用其他DMT药物，后转换至特立氟胺的患者，在治疗的第48周时，治疗满意度较基线有所提高。如在74名既往接受富马酸二甲酯治疗的患者中，转换至特立氟胺治疗后，对药物有效性、不良反应和便捷性等方面的满意度较基线时均有显著提升；在29名既往接受芬戈莫德治疗的患者中，在转换至特立氟胺治疗后，患者对药物服用的便捷性方面的满意度有显著提升。

图1：既往服用其他DMT药物的患者转换至特立氟胺后治疗满意度提升（ES：effectsize，效应值；NS：nonsignficant，无显著差异）

TAURUS-MS研究[10]：一项多中心、前瞻性、纵向观察性研究，从德国个中心纳入名经治的MS患者，75.2%的患者既往曾接受过DMT。研究显示，与入组前同期相比，患者在接受特立氟胺治疗后年复发率（ARR）减半；对于以前接受过MS治疗的患者，转换为特立氟胺治疗后，治疗满意度显著提升。

图2：治疗24个月后年复发率的变化（左）及在既往接受DMT治疗的患者中，转换至特立氟胺治疗后TSQM-9的评分变化（右）

Teri-FAST研究[11]：疲劳是MS患者的常见症状之一，可对患者的工作和生活带来显著影响。Teri-FAST研究评估了特立氟胺在改善患者疲劳症状方面的表现。

这是一项为期2年的前瞻性、观察性研究，研究显示服用特立氟胺治疗的患者在第2年，EMIF-SEP疲劳评分比基线降低了1.54分，平均分为31.3，在理论上与未经治疗的患者疲劳评分（相比较基线增加9分）相比有显著差异（P＜0.）。从基线到服用特立氟胺的第2年，患者疲劳评分保持稳定。

Teri-LIFE和TACO研究：控制MS症状，减缓疾病的进展，对于患者保持良好的身体和心理状态都有重要意义，Teri-LIFE研究从身体功能和心理状态两个方面评估了特立氟胺对MS患者的治疗效果[12]。

研究利用SF-36量表对患者在服用特立氟胺治疗期间的身体功能和心理状态进行了评分。结果显示，患者在随访的24个月期间，身体功能和心理状态评分保持相对稳定。

表3：基线及6、12、24个月时患者的SF-36身体功能和心理状态评分变化

TACO研究[13]也得到了相似的研究结果，研究显示患者在接受特立氟胺治疗的24个月中，生活质量稳定，疾病活动度较低。

多项RWS研究的安全性数据分析：MS患者缓解期需要长期服用治疗药物，因此药物的不良反应成为决定患者治疗体验的关键因素。如果患者无法耐受药物的不良反应，则很有可能无法长期遵从医嘱服用药物，进而影响治疗效果。RWS立足于真实的临床治疗场景，药物在RWS中表现出的不良反应以及对患者的影响，相较于RCT更能反映出临床上的真实情况。

上述Teri-Pro、TERI-LIFE等研究[9-12]也对特立氟胺的不良反应进行了观察。在这些RWS中，特立氟胺显示出的不良反应主要为：头发变薄、腹泻，且这些不良反应多为轻到中度，通常不会导致治疗停止。同时，研究也均未发现患者出现严重机会性感染。在全球长达10年的临床使用中，进一步验证了特立氟胺的安全性。

国内首个口服DMT，

用中国人群数据，为真实世界实力说话

特立氟胺于年在中国上市，作为首个登陆中国的口服一线DMT药物，使中国的MS患者正式进入了口服DMT时代，大大提升了患者的依从性。

对于MS疾病本身，不同人群的疾病特点有所不同，白种人与亚洲人群的MS发病率差异较大，研究显示亚洲国家（包括中国）MS患者脑脊液（CSF）寡克隆区带阳性率低于白种人[1]。年11月在特立氟胺国内上市之际发表的TOWER中国亚组数据显示，特立氟胺可降低ARR达71.2%[14]，远远优于TOWER全球总体人群的36.3%[15]，因此在国内开展RWS来评估特立氟胺的疗效和安全性显得尤为重要。

在年举办的中华医学会第二十三次全国神经病学学术会议中，华中科技大学同医院陈博、卜碧涛教授在壁报上公布了一项回顾性分析-年武汉地区MS患者使用特立氟胺疗效的研究。

该研究共纳入38例MS患者，其中71%的患者为女性，55%的患者既往已使用其他DMT药物治疗，患者接受特立氟胺治疗的中位时间为13个月。

结果显示，特立氟胺可以显著减少中国MS患者的ARR（治疗后0.27vs.治疗前1.14），降幅达76.3%（P＜0.01），且治疗期间患者的扩展致残量表（EDSS）评分未见明显升高。安全性方面，特立氟胺的不良反应发生率低，总体耐受性良好[16]。

在近期举办的第26届国际药物经济学与结果研究学会国际会议（ISPOR）中，公布了一项特立氟胺的中国真实世界研究[17]。该研医院周红雨教授牵头，是一项单中心、回顾性、观察性、真实世界研究，研究纳入74例MS患者，患者接受特立氟胺（14mg/d）治疗的中位时间为9个月。研究的主要终点为ARR。

研究结果显示，特立氟胺治疗可显著降低MS患者的ARR（末次随访0.20±0.47vs.治疗前1.02±0.81），降幅达78%（P=0.）。研究期间患者的残疾状态保持稳定，且EDSS评分较基线有数值上的降低。此外高达75%接受特立氟胺治疗的患者在研究期间维持无复发；高达82%的患者未发生残疾进展。安全性方面，高达66.4%的患者未经历任意不良事件，同时未报道严重不良事件的发生。

图3：特立氟胺治疗前后MS患者ARR的变化

总体而言，上述两项真实世界研究中特立氟胺的疗效和安全性与既往的临床研究数据一致，其总体耐受性良好，未发现新的安全性问题。

专家点评

卜碧涛教授

华中科技大学同医院神经科副主任、教授、主任医师，博士生导师

神经病学研究所副所长

神经损伤与功能重建杂志编辑部主任

湖北省中西医结合学会神经病学分会主任委员

中华医学会神经病学分会肌病学组及免疫学组委员

中国神经肌病诊治规范培训中心同济分中心主任

中国卒中学会神经免疫分会常务委员

中华医学会神经病学分会周围神经病协作组委员

武汉市医学会神经病学分会免疫学组组长

美国神经科学学会海外会员

研究方向为神经免疫性疾病、肌肉疾病及神经病理，重点研究重症肌无力、多发性硬化、视神经脊髓炎、免疫性肌病及周围神经病

在JNeuroscience,AnnalsofNeurology,JoumalofNeurology,BrainPathology,NeurobiologyofAging,ScandinaviaJoumalofNeurology,Radiology,ScientificReports,NeurologyIndia,PediatricNeurology,ChineseMedicineJoumal.ofExperimentalrheumatology,中华神经科杂志等期刊发表第一作者或通讯作者研究论文

参考文献