多发性：时间空间多发---复发缓解进展---新旧同堂---免疫和变性

（大家总结一下有哪些疾病即是免疫疾病又是变性病，IgLON5......自己“疯了”乱购生活用品或垃圾（变性的概念）然后被别人“打”了（免疫攻击），还是说被人打了后疯了呢？）

硬化：斑块---脱髓鞘---瘢痕形成---变性---残疾

咱们学一下多发性硬化的病理吧

多发性硬化症(MS)历来被定义为中枢神经系统(CNS)的一种慢性炎症性疾病，可导致大脑和脊髓白质中大面积的局灶性病变，其特征是原发性脱髓鞘和不同程度的轴突损失。MS大脑中的脱髓鞘和神经变性与严重的星形胶质细胞反应有关，在长期存在的病变中形成致密的胶质瘢痕。一段时间以来，对MS病理学的看法集中在白质中的局灶性脱髓鞘斑块上。后来发现，病变也存在于灰质中，包括皮层、基底神经节、脑干和脊髓灰质。此外，还有神经退行性变，在整体意义上影响大脑和脊髓，导致正常外观的白质中的轴突丢失，以及整个灰质中的弥漫性神经退行性变。这些变化最终导致严重的脑组织损失和萎缩，这在疾病的进展阶段最为明显。

MS的诊断标志是在CNS的白质和灰质中存在大的融合性脱髓鞘病变。最重要的特征是脱髓鞘的选择性，伴随少突胶质细胞的破坏和丧失。虽然髓鞘完全丢失，但轴突在很大程度上得以保留，并且不同患者甚至同一患者的病变之间轴突破坏的数量是可变的。病变发生在炎症背景下，由T淋巴细胞、B淋巴细胞和浆细胞组成。炎症反应是在毛细血管后静脉和静脉周围开始的。因此，在病变的初始阶段，可见静脉周围脱髓鞘，这些病变融合成融合的脱髓鞘斑块，斑块在其边界扩展到周围正常外观的白质中。这导致已建立病变的典型静脉周围延伸，即所谓的道森指。脱髓鞘过程与活动性组织损伤状态下星形胶质细胞的活化和非活动性损伤中胶质瘢痕的形成有关。由于少突胶质祖细胞的募集和分化，MS病变可以部分地重新髓鞘化。

继发性进行性多发性硬化症(MS)患者大脑的病理变化。白质中存在大面积融合的局灶性脱髓鞘病变（A）。此外，还存在广泛的软膜下皮质脱髓鞘，只有在使用髓鞘蛋白（例如蛋白脂质）的敏感免疫细胞化学时才能看到（B）。与大脑皮层髓鞘的正常模式相反，如C所示，软膜下病变中的髓鞘完全丧失(D)。白质中的脱髓鞘斑块可能表现为非活动性脱髓鞘病变（E），因为早期髓鞘再生病变具有低密度的薄髓鞘，只能通过髓鞘蛋白的免疫细胞化学（F中的ERM）或髓鞘再生阴影斑块（G和H）可见。

多发性硬化症(MS)大脑中的炎症。脑膜炎症浸润由CD+T细胞、CD20+B细胞(A)和免疫球蛋白阳性浆细胞(B)组成。炎症浸润表现为聚集体，具有分离的T细胞、B细胞和浆细胞域（A和B）。在下面的皮质组织中不存在淋巴细胞(A)。在白质病变中，血管周围空间可见严重的炎症浸润，其中包含T细胞和B细胞（C）。此外，在病变组织中存在T细胞的弥漫性浸润，但没有B细胞的浸润（C）。病变中的弥漫性浸润几乎完全由CD8+T淋巴细胞组成（D）。

灰质中也形成类似的静脉周围和融合性脱髓鞘病变。包括大脑和小脑皮层、深部脑干核，以及脊髓灰质。此外，在大脑皮层中，存在广泛的软脑膜下皮层脱髓鞘，特别是在疾病的进展阶段，并且活跃的软脑膜下脱髓鞘面向软脑膜中的炎性浸润。MS病变内部和周围的炎症可见于疾病的所有阶段，因此不仅存在于复发性MS的患者的大脑中，而且存在于原发性或继发性进展性MS中。它在活动性脱髓鞘病变中最为明显，但也可见于无活性或髓鞘再生的斑块以及外观正常的白质中。

具有少突胶质细胞丢失的选择性静脉周围和融合的原发性脱髓鞘将MS与其他具有局灶性白质和灰质病变的疾病区分开来。例如，在视神经脊髓炎中，具有严重轴突破坏的局灶性脱髓鞘病变是由针对水通道蛋白4的特异性抗体引发的原发性星形胶质细胞损伤引起的。在其他炎症情况下，原发性脱髓鞘可能伴随着少突胶质细胞的病毒感染（例如，进行性多灶性白质脑病）。在这种情况下，脱髓鞘最初会影响单个少突胶质细胞的区域，但并不反映MS典型的静脉周模式。其他炎症性疾病或中风中的局灶性白质病变主要是破坏性的，伴有髓鞘、少突胶质细胞和轴突的平行丢失。

活跃的脱髓鞘或组织损伤与密集的吞噬细胞有关，这揭示了活化的小胶质细胞或巨噬细胞的形态表型。小胶质细胞激活在活跃脱髓鞘病变的边缘最为明显，但在斑块周围甚至远处正常出现的白质中也很丰富。在周围斑块中，经常遇到活化小胶质细胞的白质簇，它们部分围绕退化的轴突。在活动性病变的脱髓鞘中心，具有小胶质细胞表型的细胞很少见，但大多数吞噬细胞以巨噬细胞的形式存在。斑块中心的巨噬细胞是来自活化的小胶质细胞池还是来自血源性单核细胞尚无定论。巨噬细胞含有被破坏的髓鞘的残余物，降解产物中不同次要和主要髓鞘蛋白的免疫细胞化学特征允许对病变活动进行准确分期。MS大脑中的小胶质细胞和巨噬细胞呈现出介于促炎(M1)或抗炎(M2)细胞之间的表型。然而，在活跃的脱髓鞘和组织损伤部位，它们高度表达烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，表明氧化性组织损伤。当巨噬细胞摄取髓鞘或组织碎片时，NADPH氧化酶表达在活动病变的后期阶段减少或丢失。

活动性多发性硬化症(MS)病变中的巨噬细胞和小胶质细胞。经典的活动性白质病变被巨噬细胞密集浸润，并显示出大量小胶质细胞激活，并在病变边缘和相邻的斑块周围白质(PPWM)中表达吞噬作用相关标志物CD68(A)。活动性皮层病变与脑膜炎症有关，而活动性脱髓鞘区则被活化的小胶质细胞浸润，并混有一些巨噬细胞（B）。皮质和白质区域分别标记为皮质和WM。白质中缓慢扩大的病变的特征是激活的小胶质细胞的密集边缘，病变边缘有一些混合的巨噬细胞，被小胶质细胞标记物Iba1染色。在病变中心，小胶质细胞密度（C）非常低。同样，在皮质中也可以看到缓慢扩大的病变，这与脑膜炎症和活动性髓鞘损伤区存在活化的Iba1阳性小胶质细胞有关。与皮质中的慢性白质病变一样，脱髓鞘区几乎完全没有小胶质细胞(D)。

如上所述，这种经典的活动性病变主要见于在疾病早期阶段死亡的患者，例如急性MS或复发缓解型MS；它们可以与缓慢扩大的活动性病变区分开来，后者最常见于进展性MS患者。缓慢扩大的病变显示出无活性的脱髓鞘中心和边缘处的活化小胶质细胞边缘，其中包含一些具有巨噬细胞表型的混合细胞，其中包含髓鞘降解产物。此外，急性轴索损伤，表现为轴突快速运输受阻或轴突末端球泡的存在，不仅见于经典的活动性病变，也见于缓慢扩张斑块的活动边缘。

非活动性病变在MS大脑中最为丰富。它们界限清楚，表现出原发性脱髓鞘、部分轴突保留和反应性神经胶质增生。斑块周围白质中存在不同程度的小胶质细胞活化，而脱髓鞘斑块中心的小胶质细胞数量显着减少。致密的原纤维瘢痕组织填充脱髓鞘轴突之间的空间。重要的是，持续性急性轴突损伤的程度较低，这反映在非活动性病变中的快速轴突运输障碍，表明慢性脱髓鞘轴突的持续消亡。

像非活动性病变一样，再髓鞘阴影斑块与周围正常外观的白质有明显的界限。这些病变内的轴突具有均匀的薄髓鞘，节间缩短。髓鞘再生可能存在于整个病变或仅覆盖斑块或斑块边缘内的焦点区域。不同MS患者的髓鞘再生程度差异很大，部分取决于病变位置。例如，与脑室周围白质相比，皮质下的再髓鞘斑块更常见。髓鞘再生是由来自祖细胞库的新少突胶质细胞完成的，髓鞘再生的程度似乎由几个因素决定，例如祖细胞的存在、它们分化为成熟髓鞘少突胶质细胞的潜力。轴突的存在和功能特性，以及髓鞘再生区域重复脱髓鞘的发生。此外，在受到星形胶质细胞明显损伤影响的罕见病变中，髓鞘再生也可能由雪旺细胞完成。

与白质病变一样，少突胶质细胞破坏和原发性脱髓鞘是区别于其他中枢神经系统疾病脑损伤的病理标志。然而，与白质相比，炎症、水肿、小胶质细胞激活和巨噬细胞募集的程度要低得多。脱髓鞘与不同程度的轴突、神经元和神经胶质细胞的损失有关，并且伴随着更大的突触损失。与白质相比，皮质中的髓鞘再生更广泛。

在MS大脑中发现了不同类型的皮层病变，其发病率在早期复发性和进展性MS之间存在差异。1型病变存在于皮质-皮质下边界，影响灰质和白质。2型病变是小的静脉周围皮层内病变。型病变位于皮质的软膜下层。它们最丰富，特别是在疾病的进行阶段，主要位于皮质沟和大脑表面的深部内陷，如岛叶皮层或扣带回皮层。它们与脑膜炎症有关，并从软脑膜表面扩展到更深的皮质层。一种特殊类型的皮层型病变在影响整个皮层但不通过皮层和白质之间的边界时被归类为4型。

这种改变在进展性MS患者中最为明显。它们包括血管周围炎性浸润、中度脑水肿、弥漫性小胶质细胞激活、弥漫性轴索损伤和星形胶质细胞增生。这些变化的一部分继发于局灶性病变内的轴突和神经元损伤，这会导致顺行性(Wallerian)和逆行性变性。逆行变性诱导受影响神经元细胞质内磷酸化神经丝的积累，这是该过程严重程度的良好指标。然而，正常外观的白质和灰质的弥漫性变化也与局灶性病变无关。它们部分地与覆盖脊髓或皮质的脑膜中的炎症有关。

MS的所有典型病理特征可见于疾病的各个阶段。因此，复发性和进展性MS（包括原发性进展性MS）之间的病理学没有质的差异。然而，病理过程和改变的贡献在数量上有所不同。局灶性新的和活动性白质病变在早期（急性和复发性）MS中最多，当患者进入进行性阶段时变得罕见。相反，进展性MS中的许多斑块满足缓慢扩大病灶的标准，如上所述。皮质脱髓鞘已经存在于MS的最早阶段，但当患者达到进行性阶段时，其程度会大幅增加。在原发性进行性MS的极端例子中，白质病变可能非常罕见且很小，而脱髓鞘可能影响60%的整个皮质区域。正常外观的白质的弥漫性变化在早期MS中是稀疏的，但在进展性MS患者中非常明显。

MS大脑中的局灶性病变出现在发炎的静脉和小静脉周围，因此，静脉密度高的区域更可能受到影响。然而，在疾病的进展阶段，慢性脱髓鞘斑块积聚在正常个体的灌注和氧分压较低的大脑区域（所谓的分水岭区域，标志着大脑大动脉区域的边界）。这表明在高灌注和氧张力高的大脑区域，在疾病早期形成的病变可能会得到修复，而导致永久性病变的组织破坏在低血流灌注区域更为明显。有趣的是，进行性MS的永久性和破坏性病变也在这些区域积聚，这些区域主要受与年龄相关的血管障碍（如脑室周围白质疏松症）的影响。MS进行性阶段的这些病理特征符合氧化损伤、线粒体损伤和线粒体DNA基因缺失是MS组织损伤的关键机制，导致“虚拟缺氧”的概念。这似乎会导致少突胶质细胞、轴突和神经元的能量缺乏和随后的离子失衡，这可能会因年龄相关的缺氧组织损伤而放大。

MS最初被定义为中枢神经系统的慢性炎症性疾病，它会导致脱髓鞘和随后的神经变性。然而，这一观点受到临床观察的挑战，即在进行性阶段，持续的组织损伤与炎症的磁共振成像(MRI)证据（通过Gd泄漏检测血脑屏障障碍）和缺乏在疾病的这个阶段抗炎治疗的有效性。此外，对白质病变初始阶段的分析显示，与后期、更晚期病变阶段所见的炎症相比，几乎没有炎症。由于这些原因，有人提出MS可能是原发性神经退行性过程的结果，该过程被炎症反应改变或放大。然而，详细的病理分析提供了不同的观点，这将在下面详细讨论。

数十年来，MS大脑中炎症反应的性质一直是人们